Intervju: Igor Štagljar - Sveučilište u Torontu ^Istaknuto

Član je Hrvatske akademije znanosti i umjetnosti (HAZU), kanadske RoyalSociety of Canada te Europske molekularno-biološke organizacije (EMBO).
Njegov tim bavi se otkrivanjem molekularnih mehanizama u različitim vrstama raka i razvojem novih tehnologija koje omogućuju brže i preciznije otkrivanje lijekova.

Povod za ovaj razgovor je nedavna objava u uglednom časopisu Nature Biotechnology, koja potvrđuje da se znanstveni proboji iz Štagljarova laboratorija sve češće pretvaraju u konkretne korake prema učinkovitijem liječenju teških bolesti. U ovom opuštenom, ali vrlo informativnom intervjuu, razgovarali smo o izazovima i uspjesima vrhunske znanosti, ulozi umjetne inteligencije u razvoju lijekova i o tome kako izgleda život jednog hrvatskog znanstvenika na svjetskom vrhu.

Profesore, ono što me zanima jest što je po vašem mišljenju najveće i najznačajnije postignuće ili inovacija u proteklih 30 godina? Nešto što je zaista po vašem mišljenju ostavilo najdublji učinak na čovječanstvo ili znanost?

Postoji stvarno jako puno ključnih otkrića koja su obilježila posljednjih 30 godina biomedicine, ali to je zaista široko razdoblje. Ja bih se ipak htio fokusirati na zadnjih 5 godina. Misljenja sam da je razvoj mRNA vakcinske tehnologije jedno od najvećih postignuća u biomedicine u posljednjih nekoliko godina. Ova tehnologija je omogućila brzo stvaranje cjepiva protiv COVID-19, što je bilo ključno za zaustavljanje pandemije i spašavanje milijuna života diljem svijeta.

Osim toga, mRNA tehnologija sada pokazuje ogroman potencijal i u liječenju drugih bolesti, uključujući određene vrste raka i rijetke genetske poremećaje, jer omogućuje precizno ciljane terapije na razini gena. Paralelno s tim, izuzetno važan napredak postignut je i u području imunoterapije, koja koristi pacijentov vlastiti imunološki sustav za borbu protiv raka.

Novi pristupi, poput inhibicije kontrolnih točaka (checkpoint inhibitors) i CAR-T terapije, donijeli su značajne pomake u liječenju različitih tipova tumora i dali novu nadu pacijentima.

Treće područje koje bih istaknuo je ubrzani razvoj precizne medicine i personaliziranih terapija, zahvaljujući genomskoj analizi, umjetnoj inteligenciji i kvantnim računalima. Ovi napredci omogućuju nam da terapije prilagodimo svakom pacijentu pojedinačno, što dramatično povećava učinkovitost liječenja i smanjuje nuspojave. Upravo na tom području i moj tim radi, a prije četiri mjeseca objavili smo značajan proboj u časopisu Nature Biotechnology, jednom od vodećih svjetskih znanstvenih časopisa.

Zaključno, smatram da su mRNA tehnologija, imunoterapija i razvoj precizne medicine uz pomoć novih tehnologija tri najvažnija iskoraka u biomedicini u posljednjih nekoliko desetljeća, a njihov puni potencijal tek dolazi do izražaja.

Inače, na stranici za koju pretpostavljam da pripada i vama, stagljar.com, govorite o istraživanjima u kojima se koristi umjetna inteligencija. Naravno, ne moramo uopće komentirati da je to imalo ogroman učinak na sve pore društva. Međutim, što će konkretno ona učiniti kod vaših istraživanja? Što mislite, koliko će ih ubrzati?

Moja se istraživačka grupa bavi razumijevanjem molekularnih mehanizama koji pokreću razvoj različitih vrsta raka. Iako smo prvotno bili fokusirani na karcinom pluća, danas proučavamo i karcinome debelog crijeva, dojke te gušterače, koji su među najagresivnijim i najtežima za liječenje. Naš je cilj identificirati ključne “pogonitelje” bolesti, odnosno proteine i signalne putove koji omogućuju tumorima da rastu, šire se i postaju otporni na postojeće terapije.

Stvaranje novog lijeka iznimno je složen i dugotrajan proces. U prosjeku traje 10 do 15 godina, košta više od milijardu dolara, a manje od 10% kandidata koji uđu u klinička ispitivanja doista postanu odobreni lijekovi. Dakle, radimo u području s vrlo malom marginom uspjeha, ali s ogromnim potencijalom da se promijeni ljudski život.

Zato su novi alati poput umjetne inteligencije i kvantnog računarstva donijeli revolucionarne promjene. U protekle dvije-tri godine, zahvaljujući suradnjama s kompanijama poput Insilico Medicine, uspjeli smo dramatično ubrzati rane faze otkrivanja lijekova. Na primjer, faze koje su do sada trajale 5–6 godina, sada možemo obaviti u samo 4 do 6 mjeseci.

Insilico Medicine je razvio algoritme koji omogućuju gledanje u strukturu proteina gotovo kao što Google Earth omogućuje gledanje reljefa gradova. Ako zamislimo protein kao grad, ti algoritmi mogu “zumirati” svaku njegovu ulicu, zgradu i kutak – što znači da možemo precizno prepoznati gdje i kako se kemijski spoj može „zakeljiti” na točno određeno mjesto na proteinu. I to mjesto može biti ključno za “gašenje” funkcije proteina koji inače pokreće rast tumora.

Takav pristup omogućava bržu i precizniju identifikaciju potencijalnih lijekova, i to protiv proteinskih meta koje su do sada bile smatrane „undruggable“ – nemogućima za ciljanje lijekovima. To je golem iskorak za cijelo područje onkologije, a posebno za pacijente kojima dosadašnji tretmani nisu pomagali.

Ovakav spoj vrhunske znanosti, naprednih tehnologija i interdisciplinarnog pristupa daje nadu da ćemo u narednim godinama moći razviti terapije koje su učinkovitije, sigurnije i prilagođenije individualnim potrebama pacijenata.

Koje otkriće ili spoznaja je u vašoj karijeri bilo takvo za koje smatrate da će tek imati buduće značajne implikacije u znanosti? Možda ne konkretno u vašem području, ali možda je primjenjivo u nekim područjima gdje trenutno nisu ni vidljive implikacije.

Na samom početku znanstvene karijere imao sam privilegiju raditi u nekima od najboljih laboratorija na svijetu. Moj mentor tijekom doktorata u Švicarskoj bio je nobelovac, a nakon toga sam nastavio usavršavanje u Americi kod profesora Stanleyja Fieldsa, jednog od pionira funkcionalne genomike i potencijalnog kandidata za Nobelovu nagradu. Taj period mog znanstvenog odrastanja bio je obilježen radom u okruženju koje je poticalo inovacije i originalno razmišljanje — ljudi su tamo uvijek pokušavali napraviti nešto novo, nešto drugačije.

Upravo iz tog duha nastala je ideja za razvoj tehnologije MYTH (Membrane Yeast Two-Hybrid), koju smo prvi put opisali 1998., a zatim dodatno unaprijedili 2002. godine. Ta se tehnologija pokazala toliko vrijednom da ju je The Scientist 2005. uvrstio među deset najvažnijih inovacija u području molekularne biologije i proteomike.
Što je MYTH tada omogućavala? Pomoću nje smo mogli po prvi puta pratiti kako ljudski proteini međusobno stupaju u kontakt unutar živih stanica — u ovom slučaju kvasca, koji je služio kao modelni sustav. To je ključno, jer gotovo svi stanični procesi, u svim tkivima i organima, temelje se na interakcijama između proteina. Razumijevanje tih interakcija pomaže nam u dešifriranju osnovnih mehanizama zdravlja i bolesti.

Kasnije smo tu tehnologiju prebacili u ljudske stanice, što je rezultiralo razvojem MaMTH platforme, objavljene 2014. godine. Upravo smo tu tehnologiju 2020. iskoristili za identifikaciju dva lijeka koja su sada u ranim fazama kliničkih ispitivanja. Ta su dva spoja dizajnirana da specifično ciljaju tumore s tzv. EGFR triple mutation – trostrukom mutacijom koja se javlja kod određenog podskupa bolesnika s karcinomom pluća. Ako ti lijekovi uspješno prođu sve kliničke faze, što bi moglo potrajati još 5–7 godina, mogli bi se primjenjivati kod oko 60.000 do 80.000 pacijenata diljem svijeta koji trenutno nemaju djelotvornu terapiju.

Naša istraživanja su, dakle, izrazito translacijska – razvijena u laboratoriju, ali s jasnim ciljem kliničke primjene. Blisko surađujemo s liječnicima i kliničkim centrima kako bismo što brže testirali nova otkrića u stvarnim bolesničkim modelima.

U novije vrijeme napravili smo još jedan značajan iskorak – uvođenjem umjetne inteligencije i kvantnih računala u proces otkrivanja lijekova. Nedavno objavljena metoda omogućuje nam da u svega nekoliko mjeseci razvijemo prototipove malih molekula koje ciljaju do sada „nedodirljive“ proteine, za koje nije bilo lijekova. Ovaj pristup, koji kombinira naše tehnologije MaMTH i SIMPL2 s AI-alatima i kvantnim računalima, otvara vrata razvoju potpuno novih terapija, posebice za rak pluća, gušterače i debelog crijeva — tri od najtežih i najotpornijih vrsta karcinoma današnjice.

Vjerujem da će se prave implikacije ovih tehnologija tek pokazati u sljedećem desetljeću, i to ne samo u onkologiji, već i u neurodegenerativnim bolestima, autoimunim poremećajima i zaraznim bolestima.

Kad krećete s tim istraživanjima, koliko ste spojeni s industrijom? Radite li nešto na pamet ili industrija dođe i kaže ok, mi ćemo vas financirati sa 20, 30, 50, 500 milijuna nečega i želimo biti prvi na izboru kad nešto bude, kad nešto otkrijete?

“You wish”, kako bi se reklo na engleskom. Nažalost, to ne ide tako lako. Ali da, moj laboratorij ima vrlo jaku povezanost s industrijom – surađujemo s nekima od najvećih svjetskih biotehnoloških i farmaceutskih kompanija.

Primjerice, surađivali smo u prošlosti s kompanijama poput Roche/Genentech, Amgen i Novartis. Iznosi financiranja koje smo primili su varirali ovisno o projektu, ali su se uglavnom kretali između 1 i 3 milijuna američkih dolara po projektu.

Prije otprilike godinu dana započeli smo i vrlo značajnu suradnju s jednom od vodećih svjetskih kompanija u području umjetne inteligencije i otkrivanja lijekova – kompanijom Insilico Medicine. Oni su trenutačno vodeći u razvoju AI algoritama za dizajniranje lijekova, i da stvar bude zanimljivija, imaju čak 17 lijekova koji su trenutno u različitim fazama kliničkih ispitivanja.

Iskreno vjerujem da će upravo Insilico Medicine biti prva AI kompanija u povijesti koja će razviti lijek odobren od strane FDA (američke Agencije za hranu i lijekove). I meni je osobno velika čast da su upravo moj laboratorij odabrali za partnera u razvoju nekih od svojih najvažnijih projekata.

Naša zajednička studija, objavljena nedavno u časopisu Nature Biotechnology, rezultat je upravo te suradnje. Vodeći znanstvenici iz Insilica, moj kolega kemičar Prof. Alan Aspuru Guzik I ja smo potpisani kao odgovorni (corresponding) autori na toj publikaciji. Da nije bilo tog partnerstva – njihovih AI i kvantnih algoritama s jedne strane, i naših tehnologija i validacijskih platformi s druge – nikada ne bismo mogli u tako kratkom vremenu, manje od godinu dana, razviti nekoliko prototipnih lijekova koji pokazuju učinkovitost protiv nekih od najagresivnijih i najotpornijih tumora.

Na koji način vidite da bi se moglo potaknuti studente da se ohrabre napraviti neki startup, da nekako svoju ideju pretvore u nešto konkretno – da je patentiraju ili krenu prema patentiranju, potraže kapital, malo zakorače u zonu rizika? Što ih zapravo drži toliko nehrabrima za to?

Da bi netko pokrenuo spin-off kompaniju, ključno je imati ideju koja je ne samo inovativna i primjenjiva, već i globalno relevantna – dakle, ideju koja neće privući samo hrvatski, već i međunarodni kapital. U Hrvatskoj postoje primjeri da je to moguće. Recimo, jedna mlada kompanija koja me posebno impresionirala je Anibion – bave se personaliziranim pristupima produljenju života i privukli su ozbiljne investitore iz inozemstva. Dakle, uz pravu ideju i dobar tim – može se.

Međutim, iako Hrvatska definitivno ima talentirane znanstvenike, studente i profesore, godinama se suočavamo s dubokim strukturnim izazovima koji otežavaju komercijalizaciju znanja. Znanost, nažalost, još uvijek nije nacionalni prioritet – i to se jasno vidi u nedostatku sustavne podrške za istraživanje, slabim ulaganjima u R&D te nedostatku strateških fondova koji bi mladima omogućili razvoj poduzetničkih ideja već u fazi proof-of-concept.

Studenti u Hrvatskoj često nemaju ni edukaciju ni podršku u području poduzetništva. Ne zna se kamo s idejom, tko bi pomogao s patentiranjem, gdje se može dobiti rani kapital. Uz sve to, postoji i kulturološka barijera – strah od neuspjeha, koji je kod nas još uvijek stigma, dok je u Sjevernoj Americi samo jedna stepenica na putu prema uspjehu.

Ako želimo promijeniti taj mentalitet i ohrabriti mlade da zakorače u zonu rizika, moramo već na fakultetima izgraditi jasnu infrastrukturu za inovacije: centre za transfer tehnologije, inkubatore, mentorske programe s ljudima iz industrije, te otvoriti prostor za interdisciplinarne projekte gdje bi studenti iz različitih područja – biologije, medicine, računarstva, dizajna – mogli zajedno razvijati ideje koje imaju potencijal za tržište.

To nije utopija – to se već događa u mnogim zemljama. Hrvatska može isto, ali samo ako odlučno ulaže u znanost, prepoznaje izvrsnost i stvori sustav koji mladima poručuje: Vjerujemo u tvoju ideju. Pokušaj. I ako ne uspiješ – ništa strašno. Probaj opet.

Što mislite, po čemu će biti obilježeno sljedećih 30 godina?

Umjetna inteligencija će u sljedećih 30 godina igrati ključnu ulogu u biomedicini – od ubrzavanja razvoja novih lijekova, preko preciznije dijagnostike, do personalizirane medicine prilagođene svakom pacijentu. AI će značajno skratiti vrijeme i smanjiti troškove potrebne za razvoj terapija, što će u konačnici omogućiti bržu primjenu inovacija u kliničkoj praksi.

No, kao i svaka moćna tehnologija, mora biti strogo regulirana kako bi se spriječile zloupotrebe.

Osim biomedicine, AI će transformirati i druge segmente društva. U obrazovanju će omogućiti personalizirano učenje i rasteretiti nastavnike rutinskih zadataka, dok će u prometu i logistici optimizirati tokove i smanjiti zastoje. U energetici će pomoći u upravljanju obnovljivim izvorima i pametnoj distribuciji energije, a u financijama i pravosuđu omogućit će bržu i točniju analizu velikih količina podataka. AI će igrati važnu ulogu i u području sigurnosti i obrane – što dodatno naglašava potrebu za etičkim pristupom i međunarodnim standardima u njenoj primjeni.

Umjesto da bude prijetnja, umjetna inteligencija – ako se koristi odgovorno – može postati jedan od najvažnijih alata za izgradnju pravednijeg, učinkovitijeg i zdravijeg društva.

Ovo su najzanimljiviji dijelovi intervjua s cijenjenim hrvatskim znanstvenikom Igorom Štagljarem, a integralni intervju možete pročitati na našim portalima Vidi.hr i Vidilab.com